Javascript jest aktualnie wyłączony w Twojej przeglądarce.Gdy JavaScript jest wyłączony, niektóre funkcje tej witryny nie będą działać.
Zarejestruj swoje szczegółowe dane i określone leki, które Cię interesują, a my połączymy podane informacje z artykułami w naszej obszernej bazie danych i wyślemy Ci kopię PDF pocztą elektroniczną w odpowiednim czasie.
Agnieszka Owczarczyk-Saczonek, Natalia Zdanowska, Ewa Wygonowska, Waldemar Placek Klinika Dermatologii, Chorób Przenoszonych Płciowo i Immunologii Klinicznej, Warmińsko-Mazurskie Uniwersytety w Olsztynie Newsletter: Agnieszka Owczarczyk-Saczonek, Dermatologia, Oddział Chorób Przenoszonych i Immunologii Klinicznej Płeć, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski, Olsztyn, Polska.Wojska Polskiego 30, Olsztyn, 10-229, PolishTel +48 89 6786670 Fax +48 89 6786641 Email [email protected] Streszczenie: Kwas hialuronowy (HA) jest glikozaminoglikanem, naturalnym składnikiem macierzy zewnątrzkomórkowej.Jej główną zaletą jest ta sama struktura cząsteczki we wszystkich organizmach, ponieważ ma najmniejszą możliwość przekształcenia się w immunogenność.Dlatego też, ze względu na biokompatybilność i stabilność w miejscu implantacji, jest to najbliższy idealny preparat do zastosowania jako wypełniacz.Ten artykuł zawiera omówienie podstawowego mechanizmu niekorzystnej odpowiedzi immunologicznej HA, a także mechanizmu odpowiedzi po szczepieniu przeciwko SARS-CoV-2.Zgodnie z literaturą próbowaliśmy usystematyzować niekorzystną odpowiedź immunologiczną z objawami ogólnoustrojowymi w HA.Występowanie nieprzewidywalnych reakcji na kwas hialuronowy wskazuje, że nie można ich uznać za obojętne lub niealergiczne.Zmiany w budowie chemicznej HA, dodatki i indywidualne tendencje u pacjentów mogą być przyczyną nieprzewidywalnych reakcji, prowadzących do poważnych konsekwencji zdrowotnych.Szczególnie niebezpieczne są preparaty niewiadomego pochodzenia, słabo oczyszczone lub zawierające bakteryjne DNA.Dlatego bardzo ważna jest długoterminowa obserwacja pacjentów i wybór preparatów zatwierdzonych przez FDA lub EMA.Pacjenci często nie zdają sobie sprawy z konsekwencji tańszych operacji wykonywanych przez osoby bez odpowiedniej wiedzy przy użyciu niezarejestrowanych produktów, dlatego należy edukować opinię publiczną oraz wprowadzić przepisy i regulacje.Słowa kluczowe: kwas hialuronowy, wypełniacze, opóźnione zapalenie, zespół autoimmunologiczny/autozapalny wywołany adiuwantem, SARS-CoV-2
Kwas hialuronowy (HA) to glikozaminoglikan, naturalny składnik macierzy zewnątrzkomórkowej.Jest wytwarzany przez fibroblasty skóry, komórki maziowe, komórki śródbłonka, komórki mięśni gładkich, komórki przydanki i oocyty i uwalniany do otaczającej przestrzeni zewnątrzkomórkowej.1,2 Jego główną zaletą jest jednakowa budowa cząsteczek we wszystkich organizmach, co wiąże się z najmniejszym ryzykiem immunogenności.Biokompatybilność i stabilność miejsca implantacji sprawiają, że jest to niemal idealny wybór dla całej serii wypełniaczy.Ze względu na mechaniczną ekspansję tkanki po wstrzyknięciu i późniejszą aktywację fibroblastów skóry, ma istotną zaletę zdolności do stymulacji produkcji nowego kolagenu.Kwas hialuronowy 2-4 jest wysoce hydrofilowy, ma szczególne właściwości wiązania cząsteczek wody (ponad 1000 razy więcej niż jego własna masa) i tworzy rozszerzoną konformację o ogromnej objętości w stosunku do wagi.Może również tworzyć kondensację nawet przy bardzo niskich stężeniach.klej.Powoduje szybkie nawilżenie tkanek i zwiększenie objętości skóry.3,5,6 Ponadto nawilżenie skóry i potencjał antyoksydacyjny kwasu hialuronowego mogą wspomagać regenerację komórek skóry i stymulować produkcję kolagenu.5
Na przestrzeni lat zaobserwowano, że popularność zabiegów kosmetycznych z użyciem substancji takich jak HA stale rośnie.Według danych Międzynarodowego Towarzystwa Chirurgii Plastycznej Estetycznej (ISAPS), w 2019 roku z użyciem HA wykonano ponad 4,3 miliona zabiegów kosmetycznych, co stanowi wzrost o 15,7% w porównaniu do 2018 roku. Amerykańskie Towarzystwo Dermatologiczne (ASDS) informuje, że dermatolodzy wykonali 2,7 mln iniekcji wypełniacza skórnego w 2019 roku. 8 Realizacja takich procedur staje się bardzo opłacalną formą płatnej działalności.Dlatego też, ze względu na brak przepisów ustawowych i wykonawczych w wielu krajach/regionach, coraz więcej osób świadczy takie usługi, zwykle bez odpowiedniego przeszkolenia lub kwalifikacji.Ponadto na rynku dostępne są preparaty konkurencyjne.Mogą być tańsze, gorszej jakości i nie zostały zatwierdzone przez FDA lub EMA, co stanowi czynnik ryzyka rozwoju nowych rodzajów działań niepożądanych.Zgodnie z badaniem przeprowadzonym w Belgii większość z 14 podejrzanych o nielegalne zbadanie próbek zawierała znacznie mniej produktów niż podano na opakowaniu.9 Wiele krajów ma szare obszary nielegalnych zabiegów kosmetycznych.Ponadto procedury te nie są rejestrowane i nie są płacone żadne podatki.
Dlatego w literaturze istnieje wiele doniesień o zdarzeniach niepożądanych.Te zdarzenia niepożądane zwykle prowadzą do poważnych problemów z diagnozą i leczeniem oraz nieprzewidywalnych konsekwencji dla pacjentów.7,8 Szczególnie ważna jest nadwrażliwość na kwas hialuronowy.Patogeneza niektórych reakcji nie została w pełni wyjaśniona, dlatego terminologia w piśmiennictwie nie jest jednolita, a wiele konsensusów dotyczących postępowania w powikłaniach nie uwzględniało jeszcze takich reakcji.10,11
Artykuł zawiera dane z przeglądu literatury.Zidentyfikuj artykuły ewaluacyjne, przeszukując PubMed przy użyciu następujących fraz: kwas hialuronowy, wypełniacze i skutki uboczne.Poszukiwania trwają do 30 marca 2021 r. Znaleziono 105 artykułów i przeanalizowano 42 z nich.
Kwas hialuronowy nie jest specyficzny dla danego organu ani gatunku, można więc przypuszczać, że nie powoduje reakcji alergicznych.12 Należy jednak pamiętać, że wstrzyknięty produkt zawiera również dodatki, a kwas hialuronowy pozyskiwany jest na drodze biosyntezy bakteryjnej.
Wykazano również, że indywidualne skłonności mogą prowadzić do ryzyka opóźnionych, immunologicznych działań niepożądanych związanych z wypełniaczami skórnymi u pacjentów z haplotypami HLA-B*08 i DR1*03.Ta kombinacja podtypów HLA wiąże się z prawie czterokrotnym wzrostem prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych (iloraz szans 3,79).13
Kwas hialuronowy występuje w postaci wielocząstkowej, jego konstrukcja jest prosta, ale jest wielofunkcyjną biocząsteczką.Wielkość HA wpływa na efekt odwrotny: może mieć właściwości prozapalne lub przeciwzapalne, promować lub hamować migrację komórek oraz aktywować lub zatrzymywać podział i różnicowanie komórek.14-16 Niestety nie ma zgody co do podziału HA.Termin określający wielkość cząsteczki.14,16,17
Stosując produkty HMW-HA warto pamiętać, że naturalna hialuronidaza wyzwala jej degradację i sprzyja powstawaniu LMW-HA.HYAL2 (zakotwiczony na błonie komórkowej) rozszczepia HA o dużej masie cząsteczkowej (>1 MDa) na fragmenty 20 kDa.Ponadto, jeśli rozpocznie się nadwrażliwość na HA, stan zapalny będzie sprzyjał jego dalszej degradacji (ryc. 1).
W przypadku produktów HA mogą wystąpić pewne różnice w definicji wielkości cząsteczek.Na przykład dla grupy produktów Juvederm (Allergan) cząsteczki >500 kDa są uważane za LMW-HA, a >5000 kDa – HMW-HA.Wpłynie to na poprawę bezpieczeństwa produktów.18
W niektórych przypadkach HA o niskiej masie cząsteczkowej (LMW) może powodować nadwrażliwość 14 (Rysunek 2).Jest uważany za cząsteczkę prozapalną.Jest obficie obecny w miejscach katabolizmu tkanek aktywnych, na przykład po urazie wywołuje stan zapalny poprzez wpływ na receptory Toll-podobne (TLR2, TLR4).14-16,19 W ten sposób LMW-HA promuje aktywację i dojrzewanie komórek dendrytycznych (DC) oraz stymuluje różne typy komórek do produkcji cytokin prozapalnych, takich jak IL-1β, IL-6, IL-12 , TNF-α i TGF-β, kontroluje ekspresję chemokin i migrację komórek.14,17,20 LMW-HA może działać jako model molekularny związany z zagrożeniem (DAMP) do inicjowania wrodzonych mechanizmów odpornościowych, podobnych do białek bakteryjnych lub białek szoku cieplnego.14,21 CD44 służy jako forma rozpoznawania wzorca receptora dla LMW-HA.Występuje na powierzchni wszystkich ludzkich komórek i może wchodzić w interakcje z innymi ligandami, takimi jak osteopontyna, kolagen i metaloproteinazy macierzy (MMP).14,16,17.
Po ustąpieniu stanu zapalnego i usunięciu pozostałości uszkodzonej tkanki przez makrofagi, cząsteczka LMW-HA jest usuwana przez endocytozę zależną od CD44.Natomiast przewlekłe zapalenie wiąże się ze wzrostem ilości LMW-HA, więc można je uznać za naturalne bioczujniki stanu integralności tkanek.14,20,22,23 Rolę receptora CD44 HA wykazano w badaniach nad regulacją stanu zapalnego w warunkach in vivo.W mysich modelach atopowego zapalenia skóry leczenie anty-CD44 hamuje rozwój stanów, takich jak wywołane kolagenem zapalenie stawów lub uszkodzenie skóry.dwadzieścia cztery
HA o wysokiej masie cząsteczkowej (HMW) jest powszechny w nienaruszonych tkankach.Hamuje produkcję mediatorów prozapalnych (IL-1β, IL-8, IL-17, TNF-α, metaloproteinazy), zmniejsza ekspresję TLR i reguluje angiogenezę.14,19 HMW-HA wpływa również na funkcję makrofagów odpowiedzialnych za regulację, stymulując ich działanie przeciwzapalne w celu poprawy miejscowego stanu zapalnego.15,24,25
Całkowita ilość kwasu hialuronowego u osoby ważącej 70 kg wynosi około 15 gramów, a jego średni obrót to 5 gramów dziennie.Około 50% kwasu hialuronowego w ludzkim ciele koncentruje się w skórze.Jego okres półtrwania wynosi 24-48 godzin.22,26 Dlatego okres półtrwania niezmodyfikowanego naturalnego HA przed jego szybkim rozszczepieniem przez hialuronidazę, naturalne enzymy tkankowe i reaktywne formy tlenu wynosi tylko około 12 godzin.27,28 Łańcuch HA został opracowany w celu przedłużenia jego stabilności i wytwarzania większych i bardziej stabilnych cząsteczek, o dłuższym czasie przebywania w tkance (około kilku miesięcy) oraz o podobnych właściwościach biokompatybilności i lepkosprężystych właściwościach wypełniających.28 Sieciowanie obejmuje większy udział połączonego HA z cząsteczkami o niskiej masie cząsteczkowej i mniejszy udział HA o wysokiej masie cząsteczkowej.Ta modyfikacja zmienia naturalną konformację cząsteczki HA i może wpływać na jej immunogenność.18
Sieciowanie obejmuje głównie sieciowanie polimerów z wytworzeniem wiązań kowalencyjnych, obejmujących głównie szkielety (-COOH) i/lub hydroksylowe (-OH).Niektóre związki mogą sprzyjać sieciowaniu, takie jak eter diglicydylowy 1,4-butanodiolu (BDDE) (Juvederm, Restylane, Princess), diwinylosulfon (Captique, Hylaform, Prevelle) lub diepoksyoktan (Puragen).29 Jednak grupy epoksydowe BDDE są neutralizowane po przereagowaniu z HA, więc w produkcie można znaleźć tylko śladowe ilości nieprzereagowanego BDDE (<2 części na milion).26 Usieciowany hydrożel ha to wysoce adaptowalny materiał, który może prowadzić do tworzenia struktur 3D o unikalnych właściwościach (reologia, degradacja, możliwości zastosowania).Cechy te sprzyjają łatwej dystrybucji produktu, a jednocześnie stymulują produkcję składników molekularnych macierzy zewnątrzkomórkowej.30,31<>
W celu zwiększenia hydrofilowości produktu niektórzy producenci dodają inne związki, takie jak dekstran czy mannitol.Każdy z tych dodatków może stać się antygenem stymulującym odpowiedź immunologiczną.
Obecnie preparaty HA produkowane są z określonych szczepów Streptococcus poprzez fermentację bakteryjną.(Streptococcus equi lub Streptococcus zooepidemicus).W porównaniu z wcześniej stosowanymi preparatami pochodzenia zwierzęcego zmniejsza ryzyko immunogenności, ale nie może wyeliminować zanieczyszczenia cząsteczek białka, bakteryjnych kwasów nukleinowych i stabilizatorów.Mogą stać się antygenami i stymulować odpowiedź immunologiczną gospodarza, taką jak nadwrażliwość na produkty HA.Dlatego technologie produkcji wypełniaczy (takie jak Restylane) skupiają się na ograniczeniu zanieczyszczenia produktu.32
Według innej hipotezy odpowiedź immunologiczna na HA jest spowodowana stanem zapalnym wywołanym przez składniki biofilmu bakteryjnego, które są przenoszone do tkanek po wstrzyknięciu produktu.33,34 Biofilm składa się z bakterii, ich składników odżywczych i metabolitów.Obejmuje głównie główne niepatogenne bakterie, które kolonizują zdrową skórę lub błony śluzowe (np. Dermatobacterium acnes, Streptococcus oralis, Staphylococcus epidermidis).Te Szczep został potwierdzony testem reakcji łańcuchowej polimerazy.33-35
Ze względu na ich unikalną charakterystykę powolnego wzrostu i ich warianty zwane małymi koloniami, często trudno jest zidentyfikować patogeny w kulturze.Ponadto ich metabolizm w biofilmie może zostać spowolniony, co pozwala uniknąć skutków działania antybiotyków.35,36 Ponadto zdolność do tworzenia macierzy zewnątrzkomórkowej polisacharydów zewnątrzkomórkowych (w tym HA) jest czynnikiem zapobiegającym fagocytozy.Bakterie te mogą pozostawać w stanie uśpienia przez wiele lat, a następnie zostać aktywowane przez czynniki zewnętrzne i wywołać reakcję.35-37 Makrofagi i olbrzymie komórki znajdują się zwykle w sąsiedztwie tych mikroorganizmów.Mogą być szybko aktywowane i wywoływać odpowiedź zapalną.38 Niektóre czynniki, takie jak infekcje bakteryjne szczepami bakteryjnymi o podobnym składzie do biofilmu, mogą aktywować uśpione mikroorganizmy poprzez mechanizmy mimikry.Aktywacja może być spowodowana uszkodzeniem spowodowanym inną procedurą wypełniacza skórnego.38
Trudno odróżnić stan zapalny od nadwrażliwości opóźnionej wywołanej przez biofilmy bakteryjne.Jeśli czerwona zmiana sklerotyczna pojawi się w dowolnym momencie po zabiegu, niezależnie od czasu jego trwania, należy natychmiast podejrzewać biofilm.38 Może być asymetryczny i symetryczny, a czasami może dotyczyć wszystkich miejsc, w których HA jest podawany podczas operacji.Nawet jeśli wynik posiewu jest ujemny, należy zastosować antybiotyk o szerokim spektrum działania z dobrą penetracją w głąb skóry.Jeśli występują guzki włókniste o wzrastającym oporze, prawdopodobnie jest to ziarniniak ciała obcego.
HA może również stymulować stan zapalny poprzez mechanizm superantygenów.Ta odpowiedź nie wymaga początkowych stadiów zapalenia.12,39 Superantygeny wyzwalają 40% początkowych limfocytów T i prawdopodobnie aktywację klonalną NKT.Aktywacja tych limfocytów prowadzi do burzy cytokin, która charakteryzuje się uwalnianiem dużych ilości cytokin prozapalnych, takich jak IL-1β, IL-2, IL-6 i TNF-α40.
Ciężkie zapalenie płuc, któremu często towarzyszy ciężka niewydolność oddechowa, jest przykładem patologicznej odpowiedzi na superantygen bakteryjny (enterotoksynę B gronkowcową), który zwiększa LMW-HA wytwarzany przez fibroblasty w tkance płucnej.HA stymuluje produkcję chemokin IL-8 i IP-10, które odgrywają ważną rolę w rekrutacji komórek zapalnych do płuc.40,41 Podobne mechanizmy obserwowano w przebiegu astmy, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc i zapalenia płuc.Zwiększona produkcja COVID-19.41 LMW-HA prowadzi do nadmiernej stymulacji CD44 i uwalniania prozapalnych cytokin i chemokin.40 Mechanizm ten można również zaobserwować w stanach zapalnych wywołanych przez składniki biofilmu.
Gdy w 1999 roku technologia produkcji wypełniacza nie była tak dokładna, ryzyko opóźnionej reakcji po wstrzyknięciu HA określono na 0,7%.Po wprowadzeniu produktów o wysokiej czystości częstość występowania takich działań niepożądanych spadła do 0,02%.3,42,43 Jednak wprowadzenie wypełniaczy HA, które łączą łańcuchy o wysokiej i niskiej zawartości HA, spowodowało wyższy procent AE.44
Pierwsze dane o takich reakcjach pojawiły się w raporcie na temat stosowania NASHA.Jest to reakcja rumieniowo-obrzękowa, z naciekiem i obrzękiem w okolicy trwającym do 15 dni.Reakcję tę zaobserwowano u 1 na 1400 pacjentów.3 Inni autorzy donoszą o dłużej trwających guzkach zapalnych, występujących u 0,8% pacjentów.45 Podkreślali etiologię związaną z zanieczyszczeniem białkami wywołanymi fermentacją bakteryjną.Według literatury częstość występowania działań niepożądanych wynosi 0,15–0,42%.3,6,43
W przypadku stosowania wzorca czasowego istnieje wiele prób klasyfikacji niekorzystnych skutków HA.46
Bitterman-Deutsch et al.sklasyfikował przyczyny działań niepożądanych i powikłań po zabiegach chirurgicznych preparatami na bazie kwasu hialuronowego.Zawierają
Grupa ekspertów próbowała zdefiniować odpowiedź na kwas hialuronowy na podstawie czasu pojawienia się po zabiegu: „wcześnie” (<14 dni), „późno” (>14 dni do 1 roku) lub „opóźnienie” (>1 rok).47-49 Inni autorzy podzielili odpowiedź na wczesną (do tygodnia), pośrednią (czas trwania: od tygodnia do miesiąca) i późną (ponad miesiąc).50 Obecnie opóźnione i opóźnione odpowiedzi są traktowane jako jedna jednostka, zwana opóźnioną odpowiedzią zapalną (DIR), ponieważ ich przyczyny zwykle nie są jasno określone, a leczenie nie jest związane z przyczyną.42 Klasyfikację tych reakcji można zaproponować na podstawie literatury (ryc. 3).
Przejściowy obrzęk w miejscu wstrzyknięcia bezpośrednio po zabiegu chirurgicznym może być spowodowany mechanizmem uwalniania histaminy u pacjentów podatnych na reakcje alergiczne typu 1, zwłaszcza z chorobami skóry w wywiadzie.51 Już po kilku minutach od podania mastocyty ulegają mechanicznemu uszkodzeniu i uwalniają mediatory prozapalne, powodując obrzęk tkanek i tworzenie masy wiatrowej.Jeśli wystąpi odpowiedź obejmująca komórki tuczne, zwykle wystarczająca jest terapia antyhistaminowa.51
Im większe uszkodzenie skóry spowodowane zabiegiem chirurgii plastycznej, tym większy obrzęk, który może osiągnąć nawet 10-50%.52 Według randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych dzienniczków pacjentów, częstość obrzęków po wstrzyknięciu Restylane szacuje się na 87% badania 52,53
Obszary twarzy, które wydają się szczególnie podatne na obrzęki to usta, okolice oczodołu i policzki.52 W celu zmniejszenia ryzyka zaleca się unikanie stosowania dużych ilości wypełniaczy, znieczulenia nasiękowego, aktywnego masażu oraz preparatów silnie higroskopijnych.Dodatki (mannitol, dekstran).52
Obrzęk w miejscu wstrzyknięcia trwający od kilku minut do 2-3 dni może być spowodowany higroskopijnością HA.Reakcja ta jest zwykle obserwowana w okolicy wargowej i okołooczodołowej.49,54 nie należy mylić z obrzękiem spowodowanym bardzo rzadkim mechanizmem natychmiastowej reakcji alergicznej (obrzęk naczynioruchowy).49
Po wstrzyknięciu preparatu Restylane (NASHA) w górną wargę opisano przypadek nadwrażliwości na obrzęk naczynioruchowy.Jednak pacjent przyjmował również 2% lidokainę, która może również wywoływać reakcje nadwrażliwości typu I.Ogólnoustrojowe podanie kortykosteroidów spowodowało ustąpienie obrzęku w ciągu 4 dni.32
Szybko ewoluująca reakcja może być spowodowana nadwrażliwością na zanieczyszczenie pozostałościami białkowymi bakterii syntetyzujących HA.Interakcja między wstrzykniętym HA a pozostałymi komórkami tucznymi w tkance to kolejny mechanizm wyjaśniający zjawisko natychmiastowej odpowiedzi.Receptor CD44 na powierzchni komórek tucznych jest receptorem HA i ta interakcja może mieć znaczenie dla ich migracji.32,55
Leczenie obejmuje natychmiastowe podanie leków przeciwhistaminowych, ogólnoustrojowych GCS lub epinefryny.46
Pierwszy raport, opublikowany przez Turkmani i wsp., opisywał kobiety w wieku 22-65 lat, które przeszły operację HA różnych firm.39 Zmiany skórne objawiają się rumieniem i bolesnym obrzękiem w miejscu wstrzyknięcia wypełniacza na twarzy.We wszystkich przypadkach odpowiedź zaczyna się 3-5 dni po chorobie grypopodobnej (gorączka, ból głowy, ból gardła, kaszel i zmęczenie).Ponadto wszyscy pacjenci otrzymywali HA (2 do 6 razy) w ciągu 4 lat przed pojawieniem się objawów na różnych częściach twarzy.39
Obraz kliniczny opisanej reakcji (rumień i obrzęk lub wysypka przypominająca pokrzywkę z objawami ogólnoustrojowymi) jest podobna do reakcji typu III – reakcji choroby rzekomosurowiczej.Niestety w literaturze nie ma doniesień potwierdzających tę hipotezę.Opis przypadku opisuje pacjenta ze zmianą przypominającą wysypkę w przebiegu zespołu Sweeta, który jest objawem patologicznym pojawiającym się 24-48 godzin po miejscu podania HA.56
Niektórzy autorzy uważają, że mechanizm reakcji wynika z nadwrażliwości typu IV.Poprzednia iniekcja HA stymulowała tworzenie limfocytów pamięci, a kolejne podanie preparatu szybko wyzwalało odpowiedź komórek CD4+ i makrofagów.39
Pacjentka otrzymywała doustnie 20-30 mg prednizolonu lub 16-24 mg metyloprednizolonu dziennie przez 5 dni.Następnie dawkę zmniejszono na kolejne 5 dni.Po 2 tygodniach objawy u 10 pacjentów, którzy otrzymywali doustne sterydy, całkowicie ustąpiły.Pozostałych czterech pacjentów nadal miało łagodny obrzęk.Hialuronidazę stosuje się przez miesiąc od wystąpienia objawów.39
Według literatury po wstrzyknięciu kwasu hialuronowego może wystąpić wiele opóźnionych powikłań.Jednak każdy autor sklasyfikował je na podstawie doświadczenia klinicznego.Nie opracowano jednolitego terminu ani klasyfikacji do opisania takich działań niepożądanych.Termin ciągły przerywany opóźniony obrzęk (PIDS) został zdefiniowany przez brazylijskich dermatologów w 2017 r. 57 Beleznay i in.w 2015 roku wprowadzili inny termin opisujący tę patologię: guzek o opóźnionym początku 15,58 oraz Snozzi i wsp.: zespół zaawansowanej odpowiedzi zapalnej (LI).58 W 2020 roku zaproponowano inny termin: opóźniona reakcja zapalna (DIR).48
Chung i in.podkreślił, że DIR obejmuje cztery typy reakcji: 1) reakcja DTH (poprawnie nazywana: reakcja nadwrażliwości typu opóźnionego);2) reakcja ziarniniakowa na ciało obce;3) biofilm;4) infekcja atypowa.Reakcja DTH to opóźnione komórkowe zapalenie immunologiczne, które jest odpowiedzią na alergeny.59
Według różnych źródeł można powiedzieć, że częstość tej reakcji jest zmienna.Niedawno opublikował artykuł napisany przez izraelskich badaczy.Ocenili liczbę zdarzeń niepożądanych w postaci DIR na podstawie kwestionariusza.Ankietę wypełniło 334 lekarzy, którzy wykonywali zastrzyki HA.Wyniki pokazały, że prawie połowie osób nie zdiagnozowano DIR, a 11,4% odpowiedziało, że zaobserwowało tę reakcję ponad 5 razy.48 W teście rejestracyjnym mającym na celu ocenę bezpieczeństwa reakcje wywoływane przez produkty wytwarzane przez firmę Allergan zostały dobrze udokumentowane.Po 24 miesiącach przyjmowania leku Juvederm Voluma® około 1% ze 103 monitorowanych pacjentów zgłosiło podobne reakcje.60 Podczas 68-miesięcznego retrospektywnego przeglądu 4702 zabiegów podobny wzorzec odpowiedzi zaobserwowano u 0,5% pacjentów.Juvederm Voluma® zastosowano u 2342 pacjentów.15 Wyższy odsetek zaobserwowano, gdy produkty Juvederm Volbella® były stosowane w rowku łzowym i okolicy wargi.Po średnio 8 tygodniach 4,25% (n=17) miało nawroty trwające do 11 miesięcy (średnio 3,17 epizodów).42 Najnowsza analiza ponad tysiąca pacjentów poddawanych leczeniu Vycross w 2-letniej obserwacji z wypełniaczami wykazała, że częstość występowania opóźnionych guzków wynosiła 1%.57 Częstotliwość reakcji Chunga i wsp. na raport jest bardzo krytyczna.Według wyliczeń z badań prospektywnych częstość opóźnionej odpowiedzi zapalnej wynosiła 1,1% rocznie, podczas gdy w badaniach retrospektywnych mniej niż 1% w okresie od 1 do 5,5 roku.Nie wszystkie zgłoszone przypadki są w rzeczywistości DIR, ponieważ nie ma dokładnej definicji.59
Opóźniona odpowiedź zapalna (DIR) wtórna po podaniu wypełniacza tkankowego występuje co najmniej 2-4 tygodnie lub później po wstrzyknięciu HA.42 Objawy kliniczne mają postać nawracających epizodów miejscowego obrzęku litego, któremu towarzyszy rumień i tkliwość, lub guzki podskórne w miejscu wstrzyknięcia HA.42,48 Guzki mogą być ciepłe w dotyku, a otaczająca je skóra może być purpurowa lub brązowa.Większość pacjentów ma reakcje we wszystkich częściach jednocześnie.W przypadku wcześniejszego stosowania HA, niezależnie od rodzaju wypełniacza czy liczby wstrzyknięć, jest to ważny czynnik odzwierciedlający objawy kliniczne.15,39 Zmiany skórne występują częściej u osób, które wcześniej wstrzyknęły duże ilości kwasu hialuronowego.43 Ponadto towarzyszący obrzęk jest najbardziej widoczny po przebudzeniu i poprawia się nieznacznie w ciągu dnia.42,44,57 Niektórzy pacjenci (~40%) mają współistniejące ogólnoustrojowe objawy grypopodobne.15
Reakcje te mogą być związane z zanieczyszczeniem DNA, białka i endotoksyny bakteryjnej, nawet jeśli stężenie jest znacznie niższe niż HA.15 Jednak LMW-HA może być również obecny u osób podatnych genetycznie bezpośrednio lub poprzez pokrewne cząsteczki zakaźne (biofilmy).15,44 Jednak pojawienie się guzków zapalnych w pewnej odległości od miejsca wstrzyknięcia, oporność choroby na długotrwałe leczenie antybiotykami oraz wykluczenie patogenów zakaźnych (posiew i badanie PCR)) budzą podejrzenia o rolę biofilmów .Ponadto skuteczność leczenia hialuronidazą oraz zależność od dawki HA wskazują na mechanizm nadwrażliwości opóźnionej.42,44
Odpowiedź spowodowana infekcją lub urazem może prowadzić do wzrostu stężenia interferonu w surowicy, co może zaostrzyć istniejący stan zapalny.15,57,61 Ponadto LMW-HA stymuluje receptory CD44 lub TLR4 na powierzchni makrofagów i komórek dendrytycznych.Aktywuje je i dostarcza sygnały kostymulujące do limfocytów T.15,19,24 Guzki zapalne związane z DIR pojawiają się w ciągu 3 do 5 miesięcy po wstrzyknięciu wypełniacza HMW-HA (o właściwościach przeciwzapalnych), które następnie rozkładają się i przekształcają w LMW- o właściwościach prozapalnych HA.15
Początek reakcji jest najczęściej wywoływany przez inny proces infekcji (zapalenie zatok, infekcję dróg moczowych, infekcję dróg oddechowych, infekcję zębów), uraz twarzy i operację stomatologiczną.57 Reakcja ta była również spowodowana szczepieniem i nawracała z powodu krwawienia miesiączkowego.15, 57 Każdy epizod może być spowodowany infekcyjnymi wyzwalaczami.
Niektórzy autorzy opisali również genetyczne predyspozycje do odpowiedzi u osób z następującymi podtypami: HLA B * 08 lub DRB1 * 03,4 (czterokrotny wzrost ryzyka).13,62
Zmiany związane z DIR charakteryzują się guzkami zapalnymi.Należy je odróżnić od guzków, ropni (rozmiękczenie, fluktuacje) i reakcji ziarniniakowych (twarde guzki zapalne) wywołanych przez biofilmy.58
Chung i in.Proponuję stosowanie produktów HA do testów skórnych przed planowanym zabiegiem, choć czas potrzebny na interpretację wyników badań może wynieść nawet 3-4 tygodnie.59 Szczególnie zalecają takie testy u osób, które doświadczyły zdarzeń niepożądanych.Zauważyłem wcześniej.Jeśli wynik testu jest pozytywny, pacjent nie powinien być ponownie leczony tym samym wypełniaczem HA.Jednak może nie wyeliminować wszystkich reakcji, ponieważ są one zwykle spowodowane przez wyzwalacze, takie jak współistniejące infekcje, które mogą wystąpić w dowolnym momencie.59
Czas publikacji: 28 września-2021